「テーラード心臓病学へのアプローチ
Approach to Tailored Cardiology 心不全の病態・診断・治療」
北海道大学大学院医学研究科循環病態内科学講師 岡本洋先生
H15年11月19日 札幌厚生病院 循環器講演会にてご講演
平成16年2月12日原稿受領
以下のコンテンツの著作権は岡本 洋先生にあります。
はじめに
慢性心不全の病態及び治療に対する考え方は、Evidence Based Medicine (EBM)の導入により大きく変わりました。しかし、EBM自体、多くは欧米での試験結果に基づいたものです。我が国において、心不全の大規模臨床試験は皆無です。心不全の基礎疾患や生命予後ばかりでなく、薬剤の至適用量や改善効果にも人種差が存在し、欧米で得られたEBMを必ずしも日本人に適用できない場合も多く見受けられます。さらに、薬剤に対する反応性は、個々人により異なります。したがって、EBMの展開は診断や治療のための簡単な地図ができたようなもので、目的地に到達するためには経験や知識に基づいて地図を深く理解すること、そして、何より、地図にも載っていないどんな状況にも即応できるように足を鍛えることが要求されます。最終的には個々の患者さんを診ること、テーラード心臓病学への方向性が重要になると考えられます。本日は、心不全の病態・診断･治療における最近の成績を示し、テーラード心臓病学へ少しでもアプローチしてみたいと思います。
本日の話題は、
１．心不全の病態とは何か。中でもその主体をなす心筋リモデリングを取り上げ、レニン･アンジオテンシン系（RAS系）と免疫系の関与（今回は免疫系の関与は省略）
２．心不全の診断ではBNPガイド下診療・治療の現状と将来性について、（個別化治療には様々なマーカーが必要となってくるが、その代表としてBNPがある。）
３．心不全治療では、心筋保護の意義、ことに、RAS抑制薬とβ遮断薬の意義について（RAS抑制薬とβ遮断薬の意義と現状について、AHAで報告のあったVALIANT試験も含め紹介する。）
１．心不全の病態―組織レニン･アンジオテンシン系の関与
心不全は、慢性心不全治療ガイドラインによると、「慢性の心筋障害により心臓のポンプ機能が低下し、末梢主要臓器の酸素需要量に見合うだけの血液量を拍出できない状態であり、肺・体静脈系にうっ血をきたし、生活機能に障害を生じた病態」と定義されています。心臓に何らかの障害があることが原則ですが、時には、腎機能障害が加わったり診断に苦慮する場合もあるかと思います。
心不全の病態を知るために、モデル動物として心筋症モデルハムスターを用いた成績についてお示しします。図に心筋症ハムスターモデルBIO TO2と元になったF1ｂを示します。その違いは、BIO TO2では毛の色が白に対しF1ｂは茶色で、同じ20週齢でもBIO TO2の方がやや小さくいのですが、BIO TO2の性格は激しく、攻撃的で弱った個体を他の個体が攻撃し、カニバリズムも見られます。
BIO TO2は断層心エコー図では５週齢から収縮性が悪く、しだいに左室内腔が拡大してきます。
組織学的には、単位面積あたりの細胞数を反映する心筋細胞の核密度をみても13週齢くらいから低下してきます。心筋細胞数と％FS（左室内径短縮率）の関係を見ると、心筋細胞減少とともに％FSも低下することが分かります。心筋細胞数減少が心筋収縮性の低下を引き起こすと考えられます。
心筋細胞減少とともに、置換性の線維化が進み、心筋のコラーゲン量は4倍にも増加してきます。コラーゲン�気鮖裟犬垢覦篥岨卮�現をRNAレベルで見ても、コラーゲン量の増加と並行して、増加が認められる。コラーゲンの産生が亢進していると考えられる。
位相差走査電顕で24000倍にして観察すると、F1bでは、心筋細胞とともに比較的細いコラーゲン繊維が見られるのに対して、BIO TO2では、太いコラーゲンの束が認められる。
このモデルを用いて、組織レニン・アンジオテンシン系の意義について検討してみました。左心室のACE活性を測定すると、20週齢から組織レベルでのACE活性が増加し、アンジオテンシン�兇�組織レベルでも増加してきます。アンジオテンシン�脅�容体の細胞内情報伝達系も週齢とともに活性化します。リアノジン受容体などのCa調節たんぱく質の機能低下も加わり、不全心筋の細胞内Caイオンは過負荷状態となります。このとき、心筋の収縮・拡張に関して、Caイオン濃度の高い状態で変異しており、僅かな上昇が収縮を引き起こしている。つまり、高い状態のため僅かな変化で収縮、拡張を繰り返すので、収縮性および拡張性低下の一因をなすと考えられます。
本当にアンジオテンシン変換酵素が悪いのかということを別な系で検討しました。
ウイスターラットの心臓を取り出し、４℃に冷やしたセント・トーマス液で心臓を還流し、同時にACE遺伝子を組み込んだアデノウイルスベクターを加えて還流し、心臓の中に数時間留め和ませます。その心臓を再度別な個体の下大静脈と腹部大動脈に動脈静脈を血管縫合します。心臓は冠動脈を介して逆行性に灌流されますので、多少暖かい状態になり、移植した心臓は収縮を再開します。言うなればダブルハートの状態になります。しかし、通常と異なるのは左心室は血液が満たされない状態で、冠動脈だけが灌流されている状態でずっと収縮を続けます。左心室としては負荷がかっていない状態のモデルです。だいたい100日くらいまでは植え込んだ心臓は動いています。しかし、100日位すると、血液の凝結塊で満ちてくる。それと心臓は心肥大ではなく、萎縮した状態になります。ただ、数週間程度ではほとんど変わりません。2週間くらいまでに植え込んだ心臓で、遺伝子が心臓の中にいっているかどうかを、コントロールにLacZ遺伝子を入れておき確認します。LacZに対応するXgalで染色すると心臓は紫に染まり、約30％の心筋細胞に遺伝子が導入されているのが確認できます。
ACE遺伝子の導入を確認する場合には、ヒトのACE遺伝子を導入していますので、遺伝子の断片をNsted−PCR法（何度かターゲットを絞りPCRをかけ目的の遺伝子を検出する方法）を用い発現しているのを確認できます。もう一つは左室のACE活性のレベルを測定し、2〜2.5倍くらいになっていることで遺伝子が導入したんぱく質として機能していることが確認できます。正常で高血圧や心肥大あるいは心筋梗塞のモデルで発現するレベルのACEの発現を再現できます。
このモデルで心筋に何が起きているかを検討するため、一つはタネル染色を行うとタネル陽性細胞が増加しているのがわかります。つまりアポトーシスに陥っている細胞が増えてくるのが確認できます。もう一つはアポトーシス関連遺伝子が増えているのがわかります。多分心筋細胞壊死も一緒に起きているとは思いますが、アポトーシスという現象が実際に起きていることが確認できます。
このモデルでの検討結果から、一つは左心機能障害があって、組織中特に左心室レベルでのACE発現、レニン−アンジオテンシン系が亢進している状態を再現すると、組織レベルではアポトーシスにより心筋細胞が死滅し、代わりに線維化が生じますので、ACE遺伝子の過剰発現を再現すると心筋リモデリングが生ずるとの仮説を示すことができます。