ワーファリン・メモ
最終更新日 05/09/04
ワーファリンは経口抗凝固剤として繁用されるが、そのコントロールの煩雑さ、出血の副作用ゆえに敬遠されがちな薬剤の1つでもある。にもかかわらず、重大な出血を１回ひき起こす毎に脳卒中を20回予防するとされる治療効果は強力である。ワーファリンの正しい使用のためのメモを記載した。
ＩＮＲ（International Normalized
Ratio）表示について
施設間、試薬間誤差による凝固反応測定値のばらつきの問題を回避するため1982年にWHOはWHO認定の国際標準ヒト脳由来組織トロンボプラスチン試薬を標準試薬として選定し、ＰＴ測定値を標準化しました。
標準試薬と各社試薬との測定成績とが一致するように、両試薬間の相関より回帰補正値（ＩＳＩ＝国際感度指数）を求め、実測したＰＴ比をＩＳＩで補正し、この補正されたＰＴ比のことをＩＮＲと言います。
ワーファリンの治療域
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British Society for Haematology (1990) |
Leuven Conference (1985) |
ACCP/NHLBI Consensus(1995) |
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術後の深部静脈血栓の予防（一般の外科手術後） |
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腰部手術と骨折における術後深部静脈血栓症の予防 |
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心筋梗塞における静脈血栓塞栓症の予防 |
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静脈血栓症の治療 |
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肺塞栓症の治療 |
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一過性脳虚血発作 |
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生体人工弁置換例 |
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心房細動 |
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心臓弁膜症 |
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反復性の深部静脈血栓症,肺塞栓症 |
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心筋梗塞を含む動脈疾患 |
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機械人工弁置換例 |
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反復性体循環系塞栓症 |
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ワーファリン治療域の日本人向けのガイドラインが望まれます。
PT-INR表示とトロンボテスト（ＴＴ）の対応表
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TTでは5%以下の表示が正確にできず、その際にはPT-INRを測定する必要あり。
ワーファリンの薬物動態と用量について
ワーファリンはビタミンKの拮抗薬であり、ビタミンKは凝固因子のII、VII、IXとXおよびプロテインCとプロテインSの肝臓での合成に必要とされる。
治療域のワーファリンはこれらのビタミンK依存性凝固因子の産生を30〜50%抑制し、これらの凝固因子の活性を10〜40%低下させる。
ワーファリン内服後早ければ1時間で血液中に検出され、2〜8時間で血中濃度はピークに達する。血中では99%アルブミンと結合しており、肝と腎で代謝され、不活性化された代謝産物は尿と便に排泄される。ワーファリンの半減期は20〜60時間で、平均の半減期は約40時間であり、効果は2日〜5日持続する。
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抗凝固活性 |
凝固因子のクリアランスは半減期で決定される。最も早期のINRの変化は内服後24〜36時間で出現する。この効果はビタミンK依存性凝固因子の中でもVIIが最短の半減期（約6時間）のためである。しかし早期のINRの変化は見かけ上であり、血栓の増大や新たな血栓の形成を抑えるには至らない。 |
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抗血栓効果 |
ワーファリンの抗血栓効果は治療後約5日目までは現れない。この効果は凝固因子II（プロトロンピン）のクリアランスに依存しており、その半減期は正常肝機能の場合には約50時間のためである。 |
このワーファリンの抗血栓効果と抗凝固活性の差は臨床的に大切である。抗血栓効果はプロトロンビンのクリアランスに依存（約5日間）しているため、ワーファリンの初期大量投与には余り意味はない。ワーファリンの半減期が長いため初回投与後INRの上昇は24〜36時間は見られず、最大の抗凝固効果は72〜96時間以後とされる。
初期大量投与（1日10mgなど）は凝固因子VIIを極端に低下させることにより治療初期の出血事故のリスクを増大させる可能性が高い。初期大量投与はINRの極端な上昇を招き、頻回のモニターを要するため入院期間の長期化をももたらす可能性が高い。初期大量投与はまたプロテインCの重度の枯渇を招き、凝固亢進状態を促進する可能性も示唆されている。初期大量投与は特別血栓の抑制に効果が見られるわけではなくすすめられる方法ではない。
初期大量投与による逆説的な凝固亢進状態はワーファリン初回投与後36時間の間にプロテインC（半減期約8時間）の低下に起因するとされる。従って初期大量投与は理論的にはプロトロンビンより半減期の短いプロテインCやプロテインSの産生を抑えて血栓形成や血栓の増大をもたらす可能性がある。従ってヘパリンの併用が非常に大切になる訳である。
ワーファリンの初期投与量は予想される維持量とほぼ同じであるべきである。殆どの患者では平均維持量は4〜6mg/日である。維持量は年齢に反比例していて、50歳での平均維持量は6.3mg/日であるが、70歳での平均維持量は3.6mgとされる（海外データ）。
ワーファリン治療を開始するにあたって薬物相互作用、栄養状態、性別をも考慮すべきである。低栄養ではビタミンKの摂取が少なく、アルブミンの血中濃度も低下しているし、女性では平均的に男性より低用量で十分である。
出血のリスクの高い患者の場合には更に低初期量（2〜4mg/日）であるべきで、目標とする治療域の下限になるよう調節すべきである。例としては出血の既往のある慢性の心房細動で、他の血栓症の危険因子がない場合にはINRの目標値は2〜2.5とするなどである。
ワーファリン開始にあたって抗凝固治療が急がれる場合にはヘパリン、低分子ヘパリンを併用すべきである。併用の期間は約4日〜5日であるべきであり、ワーファリン開始後最初の数日間はINR値が治療域に達していても、実際にはプロトロンビンが治療域まで低下している訳ではないので、必ずしも抗血栓効果を保証するものではないことに注意してほしい。
ワーファリンは至適用量に達するまでに時間がかかるため普通10日間の経過観察が必要である。INRの治療域に達するのが早い場合にはワーファリン代謝が遅く、維持量が低めの傾向となり、その逆に治療域に至るのが遅い場合には維持量が多めの傾向がみられる。
ヘパリン併用を中止するとINR値の軽度の低下（約0.3〜0.8）がみられる傾向があるので注意が必要である。
例えば慢性の安定した心房細動のような抗凝固治療が至急ではない場合にはヘパリンを併用せず外来ベースで治療を開始してもよい。
ワーファリン週総量による用量調節方法
2004年より従来のワーファリン1mg錠、5mg錠に加え0.5mg錠が発売され調節が容易になりました。
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ワーファリン1mg錠または5mg錠を1錠を使用した場合の週総量の変更方法
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ワーファリン1mg錠を2錠使用した場合の週総量の変更方法
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ワーファリン1mg錠を3錠使用した場合の週総量の変更方法
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ワーファリン1mg錠を4錠使用した場合の週総量の変更方法
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INR 2.5〜3.5とするためのワーファリン週総量の変更
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ワーファリンの効き過ぎによるINR高値の治療方針
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中等症の出血/ワーファリン過剰投与 |
重症の出血/ワーファリン過剰投与 |
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Vit K 3mg sc/iv |
１）出血原因特定（INR上昇？） |
１）Vit K 10mg **緊急性に応じ以下を実施 |
１）PCC 50U/kg投与 |
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２）出血原因治療 |
２）FFP 15mL/kg |
２）VII因子非含有PCCでVit K 10mg iv |
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6時間後INR測定 |
３）INR低下療法（FFP/Vit K）考慮？ |
３）PCC 50U/kg |
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４）INRを目標値下限に修正 |
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6時間後INR測定 |
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休薬しINR治療域に低下すれば再開 |
Vit Kを0.5〜2mg sc/iv *** |
6〜24時間後INR2〜3でなければVit K反復 |
6時間後INR測定 |
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VII因子非含有PCCではVit K反復可 |
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8時間後INR測定 |
6時間後INR不変ならVit K反復 |
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8時間後INR低下なければVit K反復 |
12時間後必要ならVit K反復 |
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24時間後INRが2〜3でなければVit K 0.5mg反復 |
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注釈）Vit Kを投与されワーファリン不応になっている場合にはワーファリン治療域になるまではヘパリン治療を考慮する。* -- ワーファリン過剰投与の至急治療は中等度の出血に準じて治療されるべきである。
** -- 重症出血や重症の過剰投与の最はPCCはVit K 10mg ivと共に投与すべきである。
PCCにVII因子が含まれていればVit K投与は必須ではない。
*** -- INR<6の場合はVit K投与は必須ではなく、投与しても0.5〜1mgで十分である。
略語 sc=皮下投与、iv=静注、FFP=fresh frozen plasma、PCC=prothrombin complex concentrate（乾燥人血液凝固第IX因子複合体）：本邦では第IX因子、第II，第VII，第X因子を含むが保険適応外。ビタミンK単独では5〜7時間を過ぎるとINRは徐々に下降線をたどるが、PCC単独では10分後にINRが1.0まで低下し即効性が認められるとされる。
抗凝固療法中における手術時の対応
全身麻酔下で行う開腹術、耳鼻科、整形外科領域の手術時にはPT-INR < 1.5の状態となるべく手術数日前以上からワーファリンを中止し、手術直前まではヘパリンの持続点滴を行いaPTTで1.5〜2.0倍に延長するように調整し、術後12時間ほどで術後の出血がなければヘパリンの点滴を再開し、経口投与可能になればワーファリンを再開し、数日後INR > 1.8となった時点でヘパリンを中止するという方法が推奨される。
出血が少なく，体表面で肉眼的に止血が確認可能な局所麻酔下で行われる白内障や皮膚科の手術ではワーファリンは中止せずに行える。しかし内視鏡で生検やポリペクトミーを行う場合は大出血が生じた場合に止血が困難なため全身麻酔下で行う手術に準じた抗凝固療法の調節を用いる。
抜歯時のワーファリン中止の必要性の有無については欧州での調査では中止群、継続群ともに局所の重篤な出血は認められなかったとしている（下表）。
本邦の歯科文献でも「経口抗凝固薬服用者では、凝固活性が低下し、止血遅延傾向となる。しかし、抜歯処置を行う場合は抗凝固剤を減量し、中断する必要はなく、維持量を継続投与することが安全である」（日本歯科医師会雑誌1993; 46; 567）と指摘されている。
服薬指導上のポイント
１）食事
もちろん納豆やクロレラといったビタミンK含有量が高い食物は避けるようにする必要があるが、緑黄色野菜にもビタミンKは含有されており一度に大量に摂取せず適量を毎日均等に摂る分には支障ない。また健康食品の中にはビタミンKを含有するものもあり注意が必要である。
また何らかの理由により（下痢、吐気、絶食など）食事量が低下すると食物からのビタミンKの摂取量が減るため同量のワーファリンを継続するとPT-INRが高くなる可能性が高いので必ずPT-INRのモニターリングが必要である。
２）併用薬
以下の項に記載するごとく相互作用の多い薬物であるので、他科、他院からの新規の処方の際は必ず相談するように指導する。
ワーファリンとの併用で相互作用を生じる可能性のある薬剤
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催眠鎮静剤 |
抱水クロラール（エスクレ）、トリクロホスナトリウム（トリクロリール） |
バルビツール酸誘導体（バルビタール、イソミタール、フェノバール） |
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抗てんかん剤 |
ヒダントイン系薬（アレビアチン、ヒダントール）、バルプロ酸ナトリウム（デパケン） |
カルバマゼピン（テグレトール）、プリミドン（ブリムロン） |
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解熱鎮痛消炎剤 |
アスピリン、アセトアミノフェン（ピリナジン、アンヒバ）、イブプロフェン（フルフェン）、インドメサシン（インダシン、インテバン）、ケトブロフェン（カピステン、オルヂス）、ジフルニサル（ドロビット）、スリンダク（クリノリル）、トルメチン（トレクチン）、ピロキシカム（フェルデン、バキソ）、フェニルブタゾン（ケタゾン）、フェノプロフェン（フェノブロン）、ブコローム（パラミヂン）、フルルビプロフェン（フニベン）、メフェナム酸（ポンタール）等 |
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精神神経剤 |
塩酸メチルフェニデート（リタリン）、三環系抗うつ剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、パロキセチン（パキシル）、マレイン酸フルボキサミン（デプロメール、ルボックス） |
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抗不整脈剤 |
アミオダロン（アンカロン）、キニジン、プロパフェノン（プロノン） |
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利尿剤 |
エタクリン酸（エデクリル） |
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抗高脂血症薬 |
クリノフィブラート（リポクリン）、クロフィブラート（アモトリール、コレナール、デリバ）、シンバスタチン（リポバス）、シンフィブラート（コレソルビン）、デキストラン硫酸ナトリウム（MDS）、ベザフィブラート（ベザトールSR、ベザリップ） |
コレスチラミン（クエストラン） |
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抗潰瘍薬 |
オメプラゾール（オメプラール、オメプラゾン）、シメチジン（タガメット） |
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ホルモン剤 |
抗甲状腺剤（メルカゾール、チウラジール）、甲状腺製剤（サイロニン）、ダナゾール（ボンゾール）、蛋白同化ステロイド（アナドール、ウィンストール） |
副腎皮質ホルモン（リンデロン、プレドニゾロン） |
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痔疾用剤 |
トリベノシド（ヘモクロン） |
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血液凝固阻止剤 |
ヘパリン |
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その他の血液･体液用薬 |
血小板凝集抑制薬（エパデール、アンプラーグ、パナルジン、キサンボン、カタクロット、プレタール、ドルナー、プロサイリン、オパルモン、プロレナール） |
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痛風治療剤 |
アロプリノール（ザイロリック、アロシトール）、スルフィンピラゾン（アンツーラン）、プロベニシド（ベネシッド、プロベネミド）、ベンズブロマロン（ユリノーム） |
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酵素製剤 |
ウロキナーゼ（ウロキナーゼ、ウロナーゼ）、t-PA（アクチバシン、クリアクター）、プロナーゼ（エンピナースＰ）、ブロメライン（キモタブ） |
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糖尿病用剤 |
スルフォニル尿素系製剤のクロルプロパミド（アベマイド）、トルブタミド（ラスチノン、ジアベン）等 |
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抗腫瘍薬 |
アザチオプリン（イムラン、アザニン）、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス）、クエン酸トレミフェン（フェアストン）、フルタミド（オダイン）、メルカプトプリン（ロイケリン）、フルオロウラシル系（フロラフール、５-ＦＵ、ティーエスワン） |
アザチオプリン（イムラン）、メルカトプリン（ロイケリン） |
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刺激療法剤 |
オーラノフィン（リドーラ） |
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抗生物質 |
アミノグリコシド系、クロラムフェニコール系、セフェム系、テトラサイクリン系、ペニシリン系、マクロライド系 |
グリセオフルビン（グセルビンＦＰ、グリセチンＶ、グリソビンＦＰ、フルシンＦ、フルビスタチンＵＦ、ポンシルＦＰ）、リファンピシン（リファジン、リマクタン） |
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化学療法剤 |
アミノサリチル酸類（ニッパスカルシウム）、イソニアジド（イスコチン、スミフォン）、サルファ剤（ウロサイダル）、キノロン系（シプロキサン、タリビット、ウィントマイロン、ナイスレート、バクシダール） |
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抗真菌剤 |
フルコナゾール（ジフルカン）、ミコナゾール（フロリード）、イトラコナゾール（イトリゾール） |
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抗原虫剤 |
キニーネ、メトロニダゾール（フラジール） |
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その他の医薬品 |
アルガトロバン（ノバスタン、スロンノン）、イプリフラボン（オステン）、インターフェロン（スミフェロン、オーアイエフ）、塩酸オザクレル（ベガ、ドメナン）、グルカゴン（注射用グルカゴンGノボ）、ジスルフィラム（ノックビン）、トラニラスト（リザベン） |
ビタミンK含有製剤（グラケー、ケイツー等） |
