血液中の脂質の種類とリポ蛋白 血液中の脂質（脂肪）には中性脂肪（トリグリセライド）、コレステロール、リン脂質、遊離脂肪酸の4種類がありますが、血液中では脂質は「水と油」と言われるようにそのままでは血液には溶けませんので遊離脂肪酸はアルブミンという蛋白の容器に入れられて、その他は５種類のリポ蛋白という容器に様々な割合で同梱されて合成、配送、代謝、回収されます。したがって採血して調べた総コレステロールや中性脂肪の値は各種リポ蛋白に含まれるそれぞれの脂質の合計を表しています。 リポ蛋白は右図のようなシュークリームのような形で存在します。 シュークリームの皮に相当するのがリン脂質、遊離コレステロールやアポ蛋白であり、アポ蛋白はその種類によリポ蛋白がどの臓器に届けられ、どう処理されるかといった配送のための荷札の役割も果たしています。 中のクリームに相当する部分にはリポ蛋白の種類によりコレステロールやトリグリセライドが様々の割合で同梱されています。 図１ 脂質の種類 体内での代謝と役割 コレステロール 約8割は肝臓などの体内で合成され、残り2割は食事から補給されます。コレステロールはホルモンやビタミン、胆汁酸の原料や細胞膜の素材として使われる大切な脂質です。体内で代謝され胆汁中のコレステロールあるいは胆汁酸として腸に排泄されますが、98〜99%は再吸収され肝臓に戻りますので、一度体内に入ったコレステロールは体内に蓄積されやすく、過剰なコレステロールは血管壁に沈着し動脈硬化の原因になります。 中性脂肪 （トリグリセライド） 中性脂肪は炭水化物と同様に食事から補給されるエネルギー源です。食事からの中性脂肪は腸から肝臓に輸送されます。また過剰に摂り過ぎた炭水化物も肝臓で中性脂肪に合成されます。肝臓から血液中に放出された中性脂肪は全身に運ばれ、脂肪酸に分解されて主に心臓や心血管系の筋肉のエネルギーとして使用されます。余った場合には皮下や腸間膜の脂肪細胞に備蓄し、エネルギーが不足すると備蓄した中性脂肪を動員するという倹約システムを作っています。 動脈硬化を起こすのはコレステロール成分であり、中性脂肪が直接血管壁に蓄積はしませんが、中性脂肪はリポ蛋白という容器にコレステロールと同梱されているために中性脂肪の増加は間接的にコレステロール代謝に影響を与えて、高コレステロール血症がなくても動脈硬化の原因となります。 リン脂質 リン脂質はコレステロールと同様細胞膜の素材になったり、水に溶けない脂質の血液中の輸送容器であるリポ蛋白の素材としても大切です（図１）。 遊離脂肪酸 遊離脂肪酸は3つ（トリ）の脂肪酸と糖質の一種のグリセロールがくっついた中性脂肪（トリグリセライド）が体内のリパーゼという酵素により分解されて作られ、エネルギーとして利用されます。脂肪酸に分解されて主に心臓や心血管系の筋肉のエネルギーとして使用されます 動脈硬化と深く関係する血液中のコレステロールあるいは中性脂肪（トリグリセライド）のどちらかあるいは両方が増加するのを高脂血症と言います。 リポ蛋白の種類と働き コレステロールやトリグリセライドの運搬容器であるリポ蛋白は大きさの順（密度の低い順）には以下の表のように５種類になります。リポ蛋白の合成や代謝からみて3群に色分けしています。 リポ蛋白 脂質成分 合成と代謝 カイロミクロン 中性脂肪が約80〜90%、残りはコレステロールやリン脂質 食事中の脂質から小腸で合成されリンパ管から血液に入り、肝臓に運ばれる 超低密度リポ蛋白 VLDL 中性脂肪が約55%、コレステロールやリン脂質がそれぞれ約20% 食事中の脂質と炭水化物から肝臓で合成され血液中に分泌され、中性脂肪が分解され引き抜かれるにしたがってコレステロールが次第に増加しIDLとなり、更にはLDLに変化 中間密度リポ蛋白 IDL 中性脂肪が約40%、コレステロールが約35% VLDLの中性脂肪が分解されLDLに替わる中間のリポ蛋白 低密度リポ蛋白 LDL コレステロールが約45%、中性脂肪やリン脂質がそれぞれ約20% 殆どがVLDLから中性脂肪の分解され引き抜かれてコレステロールの割合が増加。余りは肝臓に回収されるが、過剰になると血管に蓄積するので「悪玉コレステロール」と言われる。 高密度リポ蛋白 HDL リン脂質が約50%と多く、コレステロールが約30%、中性脂肪が約3% 主に肝臓と小腸で合成され、細胞や血管のコレステロールを肝臓に回収するので「善玉コレステロール」と言われる。 リポ蛋白からみると総コレステロールはLDLとHDLとIDLに含まれるコレステロールの総和であり、中性脂肪（トリグリセライド）は空腹時に採血しますのでふつう中性脂肪に富むカイロミクロンの影響は少なく、VLDLの中性脂肪をみていることになります。 以上のリポ蛋白の体内での代謝を図解すると図２のようになります。緑の矢印はコレステロールの組織への配送（転送）系、赤の矢印はコレステロールの組織からの回収（逆転送）系を示します。黄色のパネルは高LDL血症（高コレステロール血症）や高VLDL血症（高トリグリセライド血症）での代謝異常の一部を表しています。 図２ 超低密度リポ蛋白VLDLは肝臓でTGから合成 → 超低密度リポ蛋白VLDL 中性脂肪豊富 中性脂肪 ↑ → 中間密度リポ蛋白IDL ―――――――――――→ 肝臓に回収 中性脂肪 ↑ → 低密度リポ蛋白LDL コレステロール豊富 ――――→ ――――→ コレステロールを末梢組織に転送 中性脂肪 ↑ → 小粒子 LDL → ―――――――――――→ ↑↓ ↑↓ ↑↓ ↓ CETP（コレステロールエステル転送蛋白） LDL、IDL、特に小粒子LDLは血管壁に取り込まれ酸化され動脈硬化の原因となる コレステロール↑↓中性脂肪　　　 高密度リポ蛋白HDLは肝臓、小腸でコレステロールから合成 中性脂肪← 高密度リポ蛋白HDL → 肝臓に回収 ――――――→ ←血管壁、末梢組織のコレステロール ――抗LDL酸化作用――→ ↑ ←アポA-I放出しHDL合成時にリサイクル カイロミクロンは食事性脂質から小腸で合成 → カイロミクロン 中性脂肪豊富 中性脂肪 ↑ → カイロミクロンレムナント 中性脂肪豊富 → 肝臓に取り込まれる 　コレステロールの配送と回収（コレステロールサイクル） コレステロールの組織への配送（転送）の主役は低密度リポ蛋白（LDL）であり、組織からの回収（逆転送）の主役は高密度リポ蛋白（HDL）です。 LDLはHDLから受け取ったコレステロールを体の各部に運搬、供給する働きがありますが、過剰になると血管の内膜に蓄積し、酸化されると動脈硬化を進行させますのでLDLは悪玉コレステロールとも言われます。 HDLは余分なコレステロールを体の各部から取り除き、回収し、直接あるいは間接的に肝臓でリサイクルする働きと、LDL-コレステロール（悪玉コレステロール）の酸化を防止する２つの作用で動脈硬化を防ぐのでHDLは善玉コレステロールとも言われます。 VLDL、IDL、LDL中の中性脂肪は血管内皮のリポ蛋白リパーゼにより中性脂肪が引き抜かれるのもLDLがコレステロール主体になる理由の一つですが、LDLのコレステロール量が増加する理由にはなりません。 なぜ最初は中性脂肪主体のVLDLがコレステロールが増加したLDLに変化するしくみはコレステロールエステル転送蛋白（CETP)が秘密の鍵を握っています（図２､図３）。この蛋白はコレステロールを回収したHDLからVLDL、IDL、LDLにコレステロールエステルを逆転送し、交換に中性脂肪を取り込みます。CETPは肝臓から分泌されます。 図３ 正常時のCETP HDL VLDL →コレステロール→ ↓→中性脂肪 コレステロールエステル転送蛋白(CETP) IDL ←中性脂肪← ↓→中性脂肪 LDL コレステロールのサイクルすなわち転送（配送）・逆転送（回収）の詳細についてはこちらをごらんください。 　中性脂肪（トリグリセライド）とコレステロールサイクル 動脈硬化を起こすのは血管壁に蓄積したコレステロール成分であり、中性脂肪が直接血管壁に蓄積はしませんが、中性脂肪はリポ蛋白という容器にコレステロールと同梱されているために中性脂肪の増加は間接的にコレステロール代謝に影響を与えて、高コレステロール血症がなくても動脈硬化の原因となります。 最近の研究では肥満、特に内臓脂肪の蓄積はインスリン抵抗性症候群をひき起こし脂質代謝異常としては高トリグリセライド血症、小粒子LDLの増加、低HDL血症をもたらし動脈硬化の重要な一因とされています。 インスリン抵抗性症候群の高トリグリセライド血症をはじめとした脂質代謝異常のメカニズムを以下の表にまとめました。 高TG血症 内臓に蓄積された大型脂肪細胞から遊離脂肪酸が肝臓に過剰に動員されて代謝回収されにくいアポ蛋白を含んだVLDLが増加し、正常ではすみやかに代謝されるIDLが血管壁に蓄積し、それらのコレステロール成分が動脈硬化をひき起こします（図２）。 小粒子LDL small dense LDL 血管内皮の中性脂肪分解酵素（リポ蛋白リパーゼ）の働きが低下しVLDL由来のLDLの中性脂肪が増加したり、 図４ インスリン抵抗性症候群時のコレステロールエステル転送蛋白（CETP） LDL →コレステロール→ VLDL （CETP) ←中性脂肪← コレステロールエステル転送蛋白（CETP）によりVLDLから正常なLDLに中性脂肪が転送されます（図４）。中性脂肪の増加したLDLが肝臓の中性脂肪分解酵素により分解され小粒子化する一因とされています。小粒子化されたLDLは血管壁に侵入しやすく、回収されずらく、酸化されやすいので動脈硬化を促進します。小粒子LDLはリポ蛋白分画精密測定にて検出されます。 低HDL血症 血管内皮の中性脂肪分解酵素（リポ蛋白リパーゼ）の働きが低下し、カイロミクロンから中性脂肪が引き抜かれる際に同時に放出されるHDLの合成に必要なアポ蛋白が不足するためHDLの合成が低下するのも一因とされています。 高脂血症は増加している！ 国民全体の栄養状態がよくなかった昔は、高脂血症という病気はあまり多くありませんでしたが、飽食、食事の欧米化や車社会の時代を迎えて、2000万人以上の人が高脂血症と言われています。 高脂血症は、「痛い」「苦しい」などの自覚症状がなく、また「動けない」「食べられない」など、日常生活を送るうえでの問題を伴うこともありません。つまり、健康診断時に血液検査をすれば異常がみられるだけで、何の不自由も感じることがないのが高脂血症なのです。高脂血症も他の動脈硬化の危険因子の多くと同様にサイレント・キラーであるからです。 しかし高脂血症が長く続くと動脈硬化がひそかに進行し、心筋梗塞や脳卒中といった命に関わる病気を引き起こす原因となります。 1997年の厚生省の人口動態統計の年間推計によりますと、日本人の3大死因と死亡数から見ると1位が「がん」で27万5000人、2位の心疾患は14万2000人、3位の脳血管疾患は13万9000人で、主に動脈硬化性の合併症である血管障害の後者2つを合わせると28万人を超え死因の第1位となります。 動脈硬化の進行には、高脂血症のほかに、糖尿病、高血圧、肥満、喫煙など、自分の生活習慣を見直すことで発症が防げるものが大きく関与していることがわかっています。 　高脂血症と心臓病 悪玉コレステロールの増加、特に高トリグリセライド血症に伴う小粒子LDLの増加や善玉コレステロールの不足が動脈硬化の原因になることがお分かりいただけたでしょうか。悪玉コレステロールが動脈の内膜に蓄積、酸化されアテローム（粥状）硬化を形成する過程は動脈硬化のページに詳しい解説がありますのでご覧下さい。 アメリカのフラミンガム研究のような大規模な研究によって総コレステロールが高いと、心臓の血管がつまる事によって起こる狭心症や心筋梗塞を起こす率が高い事がわかっています。特に総コレステロールが220mg/dlを超えると急激に危険が高まり狭心症、心筋梗塞などの心臓病の発症率が４倍増加する事もわかっています。これらの病気は、元気な人がある日突然発症することもまれでなく、また死亡する率が高く、症状が出た時にはすでに手おくれのことが多い重症なものです。さらに下の表のように他の動脈硬化の危険因子を併せ持つと心臓病になる危険率は相乗的に高まります（危険率は分かりやすくするため単純化しています）。 動脈硬化の危険因子 心臓病になる危険率 高脂血症 4倍 高脂血症＋糖尿病 16倍 高脂血症＋高血圧症 16倍 高脂血症＋糖尿病＋高血圧症 32倍 高脂血症の診断基準値とは？ 日本動脈硬化学会は2002年に高コレステロール血症の診断基準を以下の表のごとくに提案しました。1997年版での総コレステロールやLDL-コレステロールの境界域や適正域は廃止されました。 スクリーニングのための高脂血症診断基準（2002年版） 空腹時採血によるリポ蛋白プロファイル mg/dl 総コレステロール 高コレステロール血症≧220 LDL-コレステロール 高LDL-コレステロール血症≧140 HDL-コレステロール 低HDL-コレステロール血症＜40 トリグリセライド 高トリグリセライド血症≧150 LDL-コレステロールは直接測定していない場合には （総コレステロール値）ー（HDL-コレステロール値）−（トリグリセライド値÷５） で計算します。たとえば総コレステロールが270、HDL-コレステロールが45、トリグリセライドが200の場合LDLは 270-45-200÷5=190 と計算できます。ここをクリックしてあなたのLDL-コレステロールを計算してみましょう。ただしトリグリセライドが400以上ではこの計算式は使えません。 高脂血症の原因は？ 1)原発性高脂血症 脂質の代謝が先天的に傷害されているために高脂血症を生じるものをいいます。家族性高脂血症などがあります。遺伝的に血液中のコレステロールを取り込んで処理する能力が低いために高コレステロール血症になりやすい、家族性高コレステロール血症は日本人では500人に一人の割合で見られます。 2) 二次性高脂血症 他の疾患や薬剤の使用による高脂血症。アルコール多飲・糖尿病・甲状腺機能低下症・腎疾患・閉塞性胆道疾患・薬剤の副作用などによって生じるものをいいます。 高脂血症の治療方法は？ 食事療法、運動療法で不十分な場合に薬物療法などがおこなわれます。しかしすでに動脈硬化性の合併症を起こしている場合は、3つの療法を同時に開始する場合もあります。 １）食事療法 高脂血症は生活習慣の修正が基本です。その意味で食事療法は大変重要であり別ページでご説明しますのでここをクリックしてください。 ２）運動療法 持続的な運動は血清脂質とくに中性脂肪（トリグリセライド）を下げるのに有効です。同時にＨＤＬ‐コレステロール（善玉コレステロール）を上昇させることが知られています。可能な限り積極的に運動するように心がけましょう。一日一万歩の歩行に勤めましょう。ただし、高齢者やほかの危険因子を持つ場合は心機能をを事前に評価することが必要なので主治医とよく相談して下さい。 ３）薬物療法 コレステロールが高いのか、トリグリセライドが高いのか、あるいはその両方かにより有効な薬物の選択は変わってきます。最近では各病態に有効な薬剤が治療に用いられるようになっています。 高脂血症の薬としては、まず悪玉コレステロールのLDL-コレステロール(LDL-C)を減らす薬があげられます。体の中のコレステロールはLDL-Cによって運ばれているので、これを減少させることが重要なのです。スタテン系、陰イオン交換樹脂、プロブコールの薬がそうした効果のあるものとして使われています。それぞれの薬剤の特徴を簡単にまとめると、次のようになります。 分類、薬剤名 作用 副作用 主にコレステロールを減らす薬 スタチン系(HMG-CoA還元酵素阻害剤) 当院薬剤名：メバロチン、ローコール、リポバス、リバロ、クレストール、リピトール 肝臓でコレステロール合成に必要な酵素の働きを妨げることで、血中のコレステロールを低下させる働きがあります。コレステロールを下げる効果が最も高く(一般にLDL-Cを約25〜30%ほど低下させる)、HDL-Cを上昇させるため、最も多く使われています。第2世代のスタチンのリバロ、クレストール、リピトールには中性脂肪低下作用もあります。脂質低下作用以外の抗動脈硬化作用も強力です。 胃腸障害や横紋筋融解症があり、だるい、筋肉が痛いなどの状態が起こることがあります。 陰イオン交換樹脂 当院薬剤名：クエストラン、コレバイン 小腸内で胆汁酸(肝臓でコレステロールを原料としてつくられる)と結合して、その排泄を促す薬剤です。体内に胆汁酸が少なくなると、肝臓はその不足分を補おうと、コレステロールを活発に消費するようになり、その結果、総コレステロールが減ることになります。LDL-Cを低下させるとともに、HDL-Cを上昇させる効果があります。 お腹が張ったり、便秘になることがあります。 プロブコール 当院薬剤名：ロレルコ LDL-Cは酸化されて血管の内膜に蓄積されます。その酸化を防ぐ強い「抗酸化作用」を持った治療剤がプロブコールです。末梢組織およびCETPを介した肝臓へのコレステロール逆転送系促進などの結果としてLDL-CとHDL-C両方に含まれるコレステロール量は低下します。 過敏症、胃腸障害が起こることがあります。 また心電図のQT時間延長を生じることもあります。 主にトリグリセライト(中性脂肪)を減らす薬 フィブラート系 当院薬剤名：ベザトールSR、リパンチル トリグリセライトを強力に下げる薬です。総コレステロールを下げる作用もあることから、コレステロールとトリグリセライトの両方が高い方と、トリグリセライトが高い方に適しているとされています。また小粒子LDLコレステロールを減少し、質の高い善玉コレステロールを増加させます。 発疹などのアレルギー症状、また肝機能障害が起こることがあります。 ニコチン酸 当院薬剤名：ペリシット トリグリセライトを下げる薬です。総コレステロールを下げる作用もあることから、コレステロールとトリグリセライトの両方が高い方と、トリグリセライトが高い方に適しているとされています。 フラッシング、高血糖、高尿酸血症、痛風、上部消化管症状、肝障害 ４）その他 家族性高脂血症などでは薬物療法では不十分なこともあり、ＬＤＬを特異的に吸着するＬＤＬアフェレーシス（血液からLDLを取除く）が行われます。当科では透析室にお願いして実施しています。将来的には遺伝子治療も応用される可能性もあります。 高脂血症治療の目標値は？ 2002年版の動脈硬化性疾患診療ガイドラインでは冠動脈疾患の有無と他の主要冠危険因子の数によりLDL-コレステロールなどの管理目標値を段階的に設定しています。 TCは総コレステロール、LDL-CはLDL-コレステロール、HDL-CはHDL-コレステロール、TGは中性脂肪の略です。 患者カテゴリー別管理目標値（2002年版） 患者カテゴリー 脂質管理目標値(mg/dL) その他の冠危険因子の管理 　 冠動脈疾患* 他の主要冠危険因子** TC LDL-C HDL-C TG 高血圧 糖尿病 喫煙 A なし 0 ＜240 ＜160 ≧40 ＜150 高血圧学会のガイドラインによる 糖尿病学会のガイドラインによる 禁煙 B1 1 ＜220 ＜140 B2 2 B3 3 ＜200 ＜120 B4 4以上 C あり 　 ＜180 ＜100 * 冠動脈疾患とは、確定診断された心筋梗塞、狭心症とする。 ** LDL-C以外の主要冠危険因子：１）加齢（男性≧45、女性≧55）、２）高血圧、３）糖尿病、４）喫煙、５）冠動脈疾患の家族歴、６）低HDL-C血症（<40mg/dL) 　 原則としてLDL-C値で評価し、TC値は参考値とする。 脂質管理は先ずライフスタイルの改善から始める。 脳梗塞、閉塞性動脈硬化症の合併はB4扱いとする。 糖尿病があれば他に危険因子がなくともB3とする。 家族性高コレステロール血症は別に考慮する。 高脂血症を治療する意義は？ 高脂血症治療により虚血性心疾患（冠動脈疾患）の初発予防（一次予防）や再発予防（二次予防）が可能なことが欧米の様々な大規模臨床試験により明らかにされてきました。 右上図にスタチン系の高脂血症治療薬による冠動脈事故の再発予防の大規模臨床試験の4S、LIPID、CAREの結果と初発予防大規模臨床試験のWOS、AFCAPSの結果を示していますが、それぞれ冠動脈事故の発生率が偽薬（P）に比較してスタチン系の高脂血症治療薬によるLDL-C値の低下にともない減少しており、特に再発予防では著明な効果が見られています。 右下図に米国VA-HIT研究でのフィブラート系薬剤による脂質の変化と冠動脈事故や脳卒中の発生頻度の低下を示していますが、この薬剤ではLDL-Cの低下がなくても、TGの低下とHDL-Cの上昇により抗動脈硬化作用を示しています。一般にフィブラート系薬剤ではLDL-Cの低下はあっても軽度ですが、TGの低下を介して小粒子LDL-Cを減少させるとされ、LDL-Cの質の改善も抗動脈硬化作用として重要なことが分かります。 　 札幌厚生病院循環器科のホームページ http://www.gik.gr.jp/~skj/